Il Romanzo fu scritto in tre settimane nella casa di Ozone Park nel Queens, come conclusione e raccolta di una serie di bozze e resoconti scritti da Kerouac durante i suoi viaggi attorno agli Stati Uniti. Fu dattiloscritto su un rotolo di carta per telex lungo 36 metri caratteristicamente privo di andate a capo. Fu rifiutato da diverse case editrici finchè fu letto da Malcom Cowley, che ottenute dall'autore diverse revisioni, un'attenuazione di alcuni passaggi e la sostituzione dei nomi reali con nomi di fantasia, ne assicurò la pubblicazione presso la Viking Press nel 1957.

Il romanzo presenta forti cenni autobiografici a partire dal protagonista, Sal Paradise, alter ego dello scrittore. On the Road racconta la cultura Beat, l'insicurezza delle generazioni vissute nel dopoguerra, la continua ricerca di qualcosa di puro, di energia primordiale, di vita. Racconta la fuga dai falsi valori e dall'egoismo prodotti dalla società americana, una fuga fisica mediante il continuo vagabondaggio negli USA, ma anche mentale attraverso l'uso di sostanze che allontanano dalla realtà, come l'alcool, la benzedrina e le sostanze allucinogene. Il romanzo descrivendo la vita di un gruppo di giovani amici ribelli, che reagiscono all'establishment, non sottraendosi in parte ai miti della velocità, del jazz e delle orge promiscue, mostra più che un desiderio di rivolta, uno di nostalgia di emozioni represse, che si manifesta nell'impeto dell'attimo. I frenetici viaggi da Est ad Ovest e da Nord a Sud si costruiscono un po' su quelle vecchie piste seguite dai pionieri alla ricerca del mito; in realtà i protagonisti sanno che oltre le coste c'è il mare e non più terra dove andare, cioè percepiscono forse che la beatitudine si chiude nella ricerca continua di forti emozioni e che non è possibile andare oltre. Tale ricerca mostra dunque un tentativo di contrapporre la sensazione-certezza di essere vivo alla presenza indistruttibile della morte.

Il personaggio fondamentale di On the Road è Dean Moriarty, nome di fantasia per indicare Neal Cassidy, amico dello scrittore e rappresentante del movimento Beat. Egli è espressione di energia allo stato puro, di una forza primitiva soppressa, è l'anima selvaggia dell'uomo che rifiuta la rispettabilità della società contemporanea, "un ragazzo tremendamente eccitato dalla vita". Per Kerouac Dean è come un fratello perduto, una parte di se fatta spontaneità e freschezza rispetto al mondo freddo dei discendenti degli "homo americanus". Dean Moriarty è il simbolo di tutti gli innocenti, gli offesi e gli umiliati d'America.                                                                                                                                                                                                

L'immagine presenta i viaggi di Kerouac negli Stati Uniti; in rosso l'itinerario del 1947, in blu quello del 1949, in verde quello del 1950

I pellegrinaggi da Detroit a Los Angeles, da Chicago a San Francisco, da New York a New Orleans, e poi oltre verso il Messico, nuova terra da scoprire, attraverso i luoghi futuristici delle grandi megalopoli e i bassi fondi dei ghetti, mostrano l'altra faccia dell'america perbenista, la metà oscura della terra del guadagno e dell'ascesa sociale. Questi viaggi lasciano comunque spazio ad indagini prettamente interiori ad opera di Kerouac, Sal Paradise, che tra momenti di estasi e abissi di sgomento, euforia e disperazione, compie un viaggio introspettivo, approdando ad un interrogativo senza risposta sul significato ultimo di tutto il girovagare "Non si può andare avanti continuamente [...] tutta questa frenesia e questo saltare qua e là. Dobbiamo arrivare in qualche punto, trovare qualcosa".

Alla sua uscita On the Road divenne subito un manifesto ufficiale della Beat Generation e in esso molti si riconobbero per il nomadismo, il jazz e le nuove esperienze. In realtà Kerouac voleva esprimere il suo senso di alienazione dalla società tecnocratica degli anni Cinquanta e il profondo desiderio di ritrovare una energia vitale apparentemente perduta; la politica non entra mai nel romanzo, se non per come questa possa rientrare in un dialogo tra amici sull'andare in qualche posto; il disimpegno ideologico è assoluto.

On the Road non è una protesta, ma è la ricerca e la proposta di una vita spirituale, è l'innocenza dell'uomo.